Background

Effective treatment options are limited for patients (pts) with refractory metastatic colorectal cancer (mCRC). Fruquintinib (F), a highly selective, potent, oral tyrosine kinase inhibitor of VEGFR-1, -2, and -3, was approved in China in the 3L+ mCRC setting based on results from the FRESCO trial (NCT02314819). FRESCO-2 (NCT04322539) evaluated F in more heavily pre-treated pts reflecting current global practices.

Methods

FRESCO-2 was a randomized, double-blind, placebo (P)-controlled, phase 3 MRCT conducted in the US, Europe, Japan & Australia, comparing F + best supportive care (BSC) with P + BSC. F or P was given 5 mg PO, QD, 3 wks on, 1 wk off, in 28-d cycles. Key criteria: Prior chemotherapy, anti-VEGF therapy, and, if RAS wild type (WT), anti-EGFR therapy; if BRAFV600E mutant (MT) or MSI-H, ≥1 targeted regimen; & prior exposure to trifluridine/tipiracil (T) and/or regorafenib (R). Pts were randomized 2:1 to F + BSC or P + BSC and stratified by: prior therapy T, R or both; RAS status (WT, MT) & duration of metastatic disease (≤18, >18 months [m]). The primary endpoint was overall survival (OS). Key secondary endpoints were progression-free survival (PFS), objective response rate (ORR), disease control rate (DCR) & safety. Final analysis was after 480 OS events.

Results

From 2Sep2020 to 14Dec2021, 691 pts were randomized; F:461 vs P:230. Baseline characteristics were balanced. F significantly improved OS (median: 7.4 m vs 4.8 m P; HR=0.66; [95% CI: 0.55, 0.80]; p<0.001) & PFS (median: 3.7 m vs 1.8 m P; HR=0.32; [95% CI: 0.27, 0.39]; p<0.001). The median duration of follow-up was 11.3 m F vs 11.2 m P. Subsequent anti-cancer therapies were 29.4% F vs 34.3% P. DCR was 55.5% F vs 16.1% P & ORR was 1.5% F vs 0% P. Grade ≥3 adverse events were 62.7% F vs 50.4% P; those occurring in ≥5% on F were hypertension (13.6% vs 0.9% P), asthenia (7.7% vs 3.9% P) & hand-foot syndrome (6.4% vs 0% P).

Conclusions

F had a significant and clinically meaningful improvement in OS in pts with refractory mCRC. F was well tolerated, with a safety profile consistent with the established profile for F monotherapy. FRESCO-2 results are consistent with FRESCO and should support a new treatment option in refractory mCRC.

— 呋喹替尼疗法帮助降低转移性结直肠癌的死亡风险达34%（0.66 HR） —

— 更佳的疾病控制，疾病进展或死亡风险降低达68%（0.32 HR） —

— 研究结果将于ESMO年会上以最新突破性优选口头报告形式公布 —

— 将于9月12日（星期一）巴黎时间下午2时举行电话会议及网络直播，
讨论研究的完整数据以及结直肠癌领域未被满足的医疗需求 —

中国香港、上海和美国新泽西州：2022年9月8日，星期四：和黄医药（中国）有限公司（简称“和黄医药“或“HUTCHMED”）（纳斯达克/伦敦证交所：HCM；香港交易所：13）今天宣布呋喹替尼的国际多中心临床试验的结果总结，该研究共纳入691名患者。上述数据已于即将在2022年9月12日举行的2022年欧洲肿瘤内科学会（“ESMO”）年会上公布的摘要中分享。该会议将在法国巴黎的巴黎凡尔赛门展览馆举行。

美国得克萨斯大学MD安德森癌症中心胃肠道肿瘤内科副教授Arvind Dasari博士将于2022年ESMO年会上报告FRESCO-2的研究结果。Arvind Dasari博士表示：“此项研究结果解决了难治性的转移性结直肠癌领域巨大未被满足的需求，无论对于患者还是医学工作者来说，都令人感到十分振奋和鼓舞。呋喹替尼提供了一种潜在的治疗新选择，带来更高的存活率及可控的毒性特征。这些结果也为呋喹替尼进一步开发用于其他适应症及联合疗法创造了机会。”

FRESCO-2国际多中心临床试验表明，与安慰剂相比，呋喹替尼疗法在主要终点总生存期（ “OS”）和关键次要终点无进展生存期（“PFS”）均达到具有统计学意义和临床意义的显著延长。具体而言，461名接受呋喹替尼治疗的患者的中位OS为7.4个月，而230名安慰剂组患者的中位OS为4.8个月（风险比 [“HR”] 0.66；95%置信区间 [“CI”] 0.55–0.80； p<0.001)。接受呋喹替尼治疗的患者的中位PFS为3.7个月，而安慰剂组患者的则为1.8个月（HR 0.32；95% CI 0.27–0.39；p<0.001）。呋喹替尼组的疾病控制率（“DCR”）为55.5%，而安慰剂组的为16.1%。 两组患者的中位随访时间均约为11个月。

FRESCO-2研究中呋喹替尼的安全性特征与既往呋喹替尼临床试验中已知的特征一致。接受呋喹替尼治疗的患者中有62.7%发生3级或以上不良事件，而接受安慰剂治疗的患者中则有50.4%发生3级或以上不良事件。发生率超过5%的3级或以上不良事件为高血压（13.6%，安慰剂组0.9%）、乏力（7.7%，安慰剂组3.9%）和手足症候群（6.4%，安慰剂组0%）。

2022年ESMO年会上公布的FRESCO-2研究的更多详情如下：

投资者电话会议和音频网络直播演讲将于9月12日（星期一）巴黎时间下午2时（伦敦时间下午1时 / 纽约时间上午8时 / 香港时间晚上8时）举行。

和黄医药管理团队的成员、Arvind Dasari博士和该研究的其他联合主要研究者将出席此次网络直播：

• Cathy Eng博士 – 美国范德比尔特-英格拉姆癌症中心（Vanderbilt-Ingram Cancer Center）外科和肿瘤内科David H. Johnson讲席教授兼胃肠道癌症研究项目联合领导人；
• Josep Tabernero博士 – 西班牙巴塞罗那Vall d’Hebron大学医院肿瘤内科主任；Vall d’Hebron肿瘤研究所临床研究主任；胃肠道和内分泌肿瘤组主任；欧洲肿瘤内科学会前任主席；
• James Yao博士 – 美国得克萨斯州休斯顿MD安德森癌症中心胃肠道肿瘤内科教授兼Ellen F. Knisely结肠癌研究杰出讲席教授；和
• Takayuki Yoshino博士 – 日本千叶国立癌症研究中心东医院消化肿瘤内科主任教授。

电话会议的拨入号码及网络直播的详细信息将于本公司网站www.hutch-med.com/event/公布。会议录音亦将于结束后上载至本公司网站以供回放。

关于FRESCO-2研究

FRESCO-2研究是一项在美国、欧洲、日本及澳洲开展的全球多中心临床试验，旨在探索呋喹替尼加最佳支持治疗对比安慰剂加最佳支持治疗用于治疗晚期难治性的转移性结直肠癌患者。如先前公布，该项共纳入691名患者的研究在既往接受标准化疗及相关生物制剂治疗后疾病进展或对TAS-102和/或瑞戈非尼（regorafenib）不耐受的转移性结直肠癌患者中，已达到OS这一主要终点。除OS外，关键次要终点PFS亦观察到具有统计学意义的显著改善。呋喹替尼的安全性与先前临床试验中观察到的一致。该研究的其他详情可登录clinicaltrials.gov，检索NCT04322539查看。

关于结直肠癌

结直肠癌是始于结肠或直肠的癌症，为全球第三大常见癌症，在2020年估计造成超过91.5万人死亡。[1] 在美国，2022年估计将新增15.1万例结直肠癌新症以及5.3万例死亡。[2] 在欧洲，结直肠癌是第二大常见癌症，2020年估计有50.7万例新增病例和24万例死亡。¹ 在日本，结直肠癌是最常见的癌症，2020年估计有14.7万例新增病例和5.9万例死亡。¹

关于呋喹替尼

呋喹替尼是一种高选择性、强效的口服血管内皮生长因子受体（“VEGFR”）-1、-2及-3抑制剂。VEGFR抑制剂在抑制肿瘤的血管生成中起到至关重要的作用。呋喹替尼的独特设计使其激酶选择性更高，以达到更低的脱靶毒性、更高的耐受性及对靶点更稳定的覆盖。迄今，呋喹替尼在患者中的耐受性普遍良好，并且临床前研究中展示出的较低的药物间相互作用的可能性，或使其非常适合与其他癌症疗法联合使用。

关于FRESCO研究以及呋喹替尼在中国获批

中国转移性结直肠癌研究：呋喹替尼于2018年9月获中国国家药品监督管理局（国家药监局）批准在中国销售，并于2018年11月以商品名爱优特®（ELUNATE®）商业上市。其自2020年1月起获纳入中国国家医保药品目录。爱优特®适用于既往接受过氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康治疗的转移性结直肠癌患者，包括既往接受过抗VEGF治疗和/或抗表皮生长因子受体（EGFR）治疗（RAS野生型）的患者。

在中国416例转移性结直肠癌患者中开展的呋喹替尼FRESCO 关键性III期注册研究[3]的研究成果已于2018年6月在《美国医学会杂志（JAMA）》上发表（clinicaltrials.gov注册号：NCT02314819）。该研究表明，呋喹替尼在中国的三线转移性结直肠癌患者中展现了具有统计学意义和临床意义的显著改善。接受呋喹替尼治疗的患者的中位OS为9.3个月，而安慰剂组患者为6.6个月（HR 0.65；95% CI 0.51–0.83；p<0.001）。接受呋喹替尼治疗的患者的中位PFS为3.7个月，而安慰剂组患者为1.8个月（HR 0.26；95% CI 0.21–0.34；p<0.001）。呋喹替尼组的DCR为62.2%，而安慰剂组为12.3%。在安全性方面，研究结果表明呋喹替尼具有可控的安全性。最常报告的与呋喹替尼相关的3级及以上不良事件包括高血压（21.2%）和手足皮肤反应（10.8%）。

关于呋喹替尼单药疗法的非结直肠癌开发项目

呋喹替尼用于以下研究用途的安全性及疗效尚不明确，不能保证其将在任何国家或地区的研究用途能获得卫生部门批准或商业上市。

中国胃癌研究：FRUTIGA研究是一项随机双盲III期临床试验，旨在评估呋喹替尼和紫杉醇联合疗法治疗对一线标准化疗无应答的晚期胃癌或胃食管结合部（GEJ）腺癌患者的疗效和安全性。约700名患者接受了呋喹替尼联合紫杉醇或安慰剂联合紫杉醇治疗。研究的联合主要疗效终点为OS和PFS（NCT03223376）。

免疫疗法联合用药：和黄医药已订立合作协议，以评估呋喹替尼与PD-1单克隆抗体联合疗法的安全性、耐受性和疗效，包括替雷利珠单抗（tislelizumab）（由百济神州有限公司（“百济神州”）开发）和信迪利单抗（sintilimab）（由信达生物制药（苏州）有限公司开发）。

• 美国转移性乳腺癌、子宫内膜癌和结直肠癌研究：和黄医药在美国启动了一项开放标签、多中心、非随机、Ib/II期研究，以探索联合呋喹替尼是否可以潜在地诱导晚期难治性三阴性乳腺癌、子宫内膜癌和结直肠癌中免疫检查点抑制剂治疗的活性（NCT04577963）。在中国进行的I期研究（NCT01645215）和美国的I/Ib期研究（NCT03251378）中，证实了呋喹替尼单药治疗包括三阴性乳腺癌在内的晚期实体瘤中的安全性和初步疗效。
• 中国和韩国胃癌、结直肠癌和非小细胞肺癌研究：百济神州已启动一项开放标签、多中心的II期研究，以评估呋喹替尼与替雷利珠单抗联合疗法治疗晚期或转移性、不可切除的胃癌、结直肠癌或非小细胞肺癌患者的安全性和疗效（NCT04716634）。
• 中国子宫内膜癌及其他实体瘤研究：和黄医药已启动一项开放标签、多中心、非随机的II期研究，以评估呋喹替尼与信迪利单抗联合疗法治疗晚期宫颈癌、子宫内膜癌、胃癌、肝细胞癌、非小细胞肺癌或肾细胞癌患者的安全性和疗效。部分队列的初步数据已在2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会和中国临床肿瘤学会（CSCO）年会上公布。继晚期子宫内膜癌队列取得令人鼓舞的数据后，该队列已扩大为超过130名患者的单臂注册性II期研究（NCT03903705）。

关于和黄医药

和黄医药（纳斯达克/伦敦证交所：HCM；香港交易所：13）是一家处于商业化阶段的创新型生物医药公司，致力于发现、全球开发和商业化治疗癌症和免疫性疾病的靶向药物和免疫疗法。集团旗下公司共有超过4,900名员工，其中核心的肿瘤/免疫业务拥有约1,800人的团队。自成立以来，和黄医药在全球范围内已有13个自主发现的抗肿瘤候选药物进入临床研究阶段，其中首三个创新肿瘤药物现已在中国获批上市。欲了解更多详情，请访问：www.hutch‑med.com或关注我们的领英专页。

[1] The Global Cancer Observatory.  Accessed September 21, 2021.
[2] SEER. Cancer Stat Facts: Colorectal Cancer. National Cancer Institute. https://seer.cancer.gov/statfacts/html/colorect.html. Accessed June 27, 2022.
[3] Li J, Qin S, Xu RH, et al. Effect of Fruquintinib vs Placebo on Overall Survival in Patients with Previously Treated Metastatic Colorectal Cancer: The FRESCO Randomized Clinical Trial. JAMA. 2018;319(24):2486-2496. doi:10.1001/jama.2018.7855.

前瞻性陈述

本新闻稿包含1995年《美国私人证券诉讼改革法案》“安全港”条款中定义的前瞻性陈述。这些前瞻性陈述反映了和黄医药目前对未来事件的预期，包括呋喹替尼用于治疗晚期结直肠癌患者的治疗潜力的预期以及呋喹替尼针对此适应症及其他适应症的进一步临床研究计划。前瞻性陈述涉及风险和不确定性。此类风险和不确定性包括下列假设：对研究时间和结果发布的预期、支持呋喹替尼在美国、欧洲、日本、澳洲或其他地区获批用于治疗晚期结直肠癌或其他适应症的新药上市申请的数据充足性、获得监管部门快速审批或审批的潜力，呋喹替尼的安全性、和黄医药为呋喹替尼进一步临床开发计划及商业化提供资金并实现及完成的能力，此类事件发生的时间，以及新冠肺炎全球大流行对整体经济、监管及政治状况带来的影响等。此外，由于部分研究赖于把其他药物产品如紫杉醇、替雷利珠单抗、信迪利单抗与呋喹替尼联合使用，因此此类风险和不确定性包括有关这些治疗药物的安全性、疗效、供应和监管批准的假设。当前和潜在投资者请勿过度依赖这些前瞻性陈述，这些陈述仅在截至本新闻稿发布当日有效。有关这些风险和其他风险的进一步讨论，请查阅和黄医药向美国证券交易委员会、AIM以及香港联合交易所有限公司提交的文件。无论是否出现新讯息、未来事件或情况或其他因素，和黄医药均不承担更新或修订本新闻稿所含讯息的义务。

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