和黄医药启动一项呋喹替尼联合替雷利珠单抗用于治疗 晚期三阴性乳癌或晚期子宫内膜癌患者的Ib/II期临床试验

中国香港、上海和美国新泽西州：2021年8月26日，星期四：和黄医药（中国）有限公司（简称“和黄医药”或“HUTCHMED”）（纳斯达克/伦敦证交所：HCM；香港交易所：13）在美国启动了一项呋喹替尼联合百济神州的替雷利珠单抗治疗晚期三阴性乳腺癌或晚期子宫内膜癌患者的Ib/II期临床试验。首名受试者已于2021年8月24日接受给药治疗。该项研究旨在探索将高选择性血管内皮生长因子受体（“VEGFR”）抑制剂呋喹替尼与抗程式性死亡受体 1（“PD-1”）抗体替雷利珠单抗联合使用的潜力，以诱导免疫检查点抑制剂的活性。

这是一项开放标签、多中心、非随机对照的研究，旨在评估呋喹替尼与替雷利珠单抗联合疗法治疗局部晚期或转移性三阴性乳腺癌或晚期子宫内膜癌患者的安全性和疗效。该研究将分两阶段进行：安全性导入阶段（第一阶段）和剂量扩展阶段（第二阶段）。安全性导入阶段将确定该患者组合的安全性和耐受性以及II期临床试验推荐剂量（“RP2D”）。在剂量扩展阶段，RP2D将被用于两个队列的患者︰队列A – 既往接受过免疫检查点抑制剂治疗的三阴性乳腺癌患者；及队列B – 既往未接受过免疫检查点抑制剂治疗的三阴性乳腺癌患者。评估联合疗法二线治疗晚期子宫内膜癌的队列预计将于 2021 年第三季度开放。该项研究的其他详情可登录clinicaltrials.gov，检索注册号NCT04577963查看。

关于三阴性乳癌和子宫内膜癌

乳癌是美国常见的癌症，估计2021年内超过28.1万名女性被诊断出乳癌。[i] 三阴性乳腺癌是乳癌的其中一个亚型，约占所有乳癌新症的10%。[ii] 2018年美国三阴性乳腺癌女性患者人数估计超过15万。[iii] 据估计，约20%的三阴性乳腺癌患者同时伴有PD-L1表达。[iv] 三阴性乳腺癌与其他亚型的乳腺癌区别在于癌细胞没有雌激素或孕激素受体（即激素受体阴性），也没有制造过多的人类表皮生长因子受体2（HER2）蛋白。与其他类型的乳腺癌相比，三阴性乳腺癌更具侵袭性且预后也更差。

在美国，子宫内膜癌是女性第四大常见癌症，2021 年估计新增超过 66,000 例子宫内膜癌新症。[v]  2018 年美国子宫内膜癌患者人数估计超过 800,000人。对于20-30%前线化疗后的晚期患者，以及无法通过手术治愈的患者来说，他们的治疗选择非常有限。据估计，约 14% 的晚期子宫内膜癌患者同时伴有PD-L1表达，约 20-30% 的子宫内膜癌为高度微卫星不稳定型（MSI-H）。[vi]^,[vii]^,[viii]^,[ix]

免疫检查点抑制剂改善了三阴性乳腺癌及子宫内膜癌的临床结果，但有很大一部分患者对免疫检查点抑制剂没有响应，最初有响应的患者最终也会产生耐药性。与VEGFR抑制剂的联合疗法可以通过抑制肿瘤区域的血管生成，抑制肿瘤生长并减少转移，从而提高免疫检查点抑制剂的临床疗效。

关于呋喹替尼

呋喹替尼是一种高选择性强效口服VEGFR 1、2及3的抑制剂。VEGFR抑制剂在限制肿瘤的血管生成中起到了至关重要的作用。呋喹替尼的独特设计使其激酶选择性更高，以达到更低的脱靶毒性、更高的耐受性及对靶点更稳定的覆盖。迄今，呋喹替尼在患者中的耐受性普遍良好，并且临床前研究中展示出的较低的药物间相互作用的可能性，或使其非常适合与其他癌症疗法联合使用。

和黄医药拥有呋喹替尼在中国以外区域的所有权利，并与礼来公司在中国范围内合作，负责开发和执行在中国市场的所有医学资讯沟通、推广以及本地和区域市场活动。

关于呋喹替尼开发计划

中国转移性结直肠癌研究：呋喹替尼于2018年9月获中国国家药品监督管理局（“国家药监局”）批准在中国销售，并于2018年11月下旬以商品名爱优特^®商业上市。2020年1月被纳入《中国国家医保药品目录》。爱优特^®适用于既往接受过氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康治疗的转移性结直肠癌患者，包括既往接受过抗VEGF治疗和/或抗表皮生长因子受体（EGFR）治疗（RAS野生型）的患者。在中国416例转移性结直肠癌患者中开展的呋喹替尼III期关键性注册研究FRESCO的研究成果已于2018年6月在《美国医学会杂志》（JAMA）上发表（clinicaltrials.gov注册号：NCT02314819）。

美国、欧洲与日本转移性结直肠癌研究：美国食品药品监督管理局（“FDA”）于2020年6月授予呋喹替尼用于治疗转移性结直肠癌患者的快速通道资格。目前，在美国、欧洲、日本和澳大利亚正在进行呋喹替尼用于治疗转移性结直肠癌患者的III期注册研究FRESCO-2。该项研究的其他详情可登录clinicaltrials.gov，检索注册号NCT04322539查看。 美国FDA认为呋喹替尼的全部临床数据，包括FRESCO-2研究（如果为阳性）、先前的FRESCO阳性III期研究显示其总生存期提高，使呋喹替尼于2018年在中国获批用于治疗转移性结直肠癌，以及治疗转移性结直肠癌中其他已完成和正在进行的支持性研究，有可能作为用于治疗晚期转移性结直肠癌患者的新药上市申请提交依据。FRESCO-2研究设计也得到了欧洲药品管理局（EMA）和日本医药品医疗机器综合机构（PMDA）的审查和认可。

中国胃癌研究：2017年10月，和黄医药启动了FRUTIGA研究。FRUTIGA研究是一项随机、双盲III期临床试验，旨在评估呋喹替尼联合紫杉醇二线治疗晚期胃癌或胃食管结合部（GEJ）腺癌的疗效和安全性。研究计划纳入对一线标准化疗无应答的患者。受试者将以1:1的比例随机分组，接受呋喹替尼联合紫杉醇或安慰剂联合紫杉醇治疗，并根据胃癌或胃食管结合部腺癌，和体能状态评分等因素进行分层。研究的主要疗效终点为总生存期（OS）。次要疗效终点包括无进展生存期（PFS，依据RECIST 1.1进行评估）、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、疾病缓解时间和生存品质评分（依据EORTC QLQ-C30，3.0版进行评估）。研究也将探索与呋喹替尼抗肿瘤活性相关的生物标志物（clinicaltrials.gov 注册号：NCT03223376）。2020年6月，和黄医药完成了一项预设的中期分析，基于预设标准，独立数据监察委员会（IDMC）建议研究继续进行。

转移性乳腺癌：和黄医药在美国启动了一项开放标签、多中心、非随机、Ib/II期研究，以评估呋喹替尼联合替雷利珠单抗治疗晚期、难治性TNBC患者的安全性和有效性。该研究旨在探索联合呋喹替尼是否可以潜在地诱导TNBC中ICI治疗的活性。该项研究的其他详情可登录clinicaltrials.gov，检索注册号NCT04577963查看。 在中国进行的I期研究（NCT01645215）和美国的I/Ib期研究（NCT03251378）中，证实了呋喹替尼治疗包括TNBC在内的晚期实体瘤中的安全性和初步疗效。

免疫疗法联合用药：和黄医药已订立其他合作协议，以评估呋喹替尼与PD-1单克隆抗体联合疗法的安全性、耐受性和疗效，包括达伯舒^®（信迪利单抗，IBI308, 由信达生物制药（苏州）有限公司开发）。

关于百泽安^®（替雷利珠单抗注射液）

百泽安^®（替雷利珠单抗注射液）是一款人源化 lgG4 抗PD-1单克隆抗体，设计目的是为最大限度地减少与巨噬细胞中的 Fcγ 受体结合。临床前数据表明，巨噬细胞中的 Fcγ 受体结合之后会启动抗体依赖细胞介导杀伤 T 细胞，从而降低了 PD-1 抗体的抗肿瘤活性。百泽安^®是第一款由百济神州的免疫肿瘤生物平台研发的药物，目前正进行单药及联合疗法临床试验，开发一系列针对实体瘤和血液肿瘤的广泛适应症。

国家药监局已在五项适应症中批准百泽安^®，包括完全批准百泽安^®联合化疗用于一线治疗晚期鳞状非小细胞肺癌（“NSCLC”）患者和百泽安^®联合化疗用于一线治疗晚期非鳞 NSCLC 患者，以及附条件批准百泽安^®用于治疗至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）患者、PD-L1 高表达的含铂化疗失败包括新辅助或辅助化疗 12 个月内进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌（UC）患者，以及至少经过一种全身治疗的肝细胞癌（HCC）患者。针对上述三项附条件获批适应症的完全批准将取决于正在进行的确证性随机对照临床试验结果。

此外，四项百泽安^®新适应症上市申请在中国已获受理且正在审评过程中，包括 一项用于治疗既往接受铂类化疗后出现疾病进展的二或三线局部晚期或转移性 NSCLC患者、一项用于治疗既往经治、局部晚期不可切除或转移性高度微卫星不稳定型（MSI-H）或错配修复缺陷型（dMMR）实体瘤患者、一项用于治疗既往接受过一线标准化疗后进展或不可耐受的局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）患者和一项用于一线治疗复发或转移性鼻咽癌（NPC）患者的新适应症上市申请。

百济神州已在中国和全球范围内开展或完成了17项百泽安^®的注册性临床试验， 其中包括13项III期临床试验和4项关键性II期临床试验。

2021年1月，百济神州与诺华达成合作协定，授权诺华在北美、欧洲和日本开发、生产和商业化百泽安^®。

百泽安^®在中国以外国家地区尚未获批。

关于和黄医药

和黄医药（纳斯达克/伦敦证交所：HCM；香港交易所：13）是一家处于商业化阶段的创新型生物医药公司，致力于发现、全球开发和商业化治疗癌症和免疫性疾病的靶向药物和免疫疗法。超过1,400人的专业团队已将自主发现的11个候选癌症药物推进到在全球开展临床研究，其中首三个创新肿瘤药物现已获批上市。欲了解更多详情，请浏览：www.hutch-med.com或关注我们的领英专页。

前瞻性陈述

本新闻稿包含1995年《美国私人证券诉讼改革法案》“安全港”条款中及其他联邦证券法律下定义的前瞻性陈述，包括呋喹替尼与替雷利珠单抗联合疗法的临床开发计划，和黄医药及百济神州在合作中的角色与责任，其候选药物作为单药或联合疗法的机会及潜在收益的陈述，以及不属于历史资讯的其他讯息。由于各种重要因素的影响，实际结果可能与前瞻性陈述有重大差异。这些因素包括了以下事项的风险：包括和黄医药及百济神州在合作中对联合疗法开发并获得监管审评的能力；合作的潜在收益无法实现或不超过成本的风险；和黄医药及百济神州证明其各自候选药物作为单药或联合疗法的功效和安全性的能力；此类候选药物的临床结果可能不支持进一步开发或上市审批；监管机构的行动可能会影响到临床试验及产品上市审批的启动、时间和进展；和黄医药及百济神州的上市产品及药物候选物（如能获批）获得商业成功的能力；和黄医药及百济神州对其技术和药物智慧财产权保护获得和维护的能力；和黄医药及百济神州依靠第三方进行药物开发、生产和其他服务的情况；和黄医药及百济神州在获得监管审评和药品商业化方面的经验有限，以及和黄医药及百济神州获得进一步的营运资金以完成其候选药物开发和商业化的能力；以及新冠肺炎全球大流行对和黄医药及百济神州的临床开发、监管、商业化运营以及其他业务带来的影响；当前和潜在投资者请勿过度依赖这些前瞻性陈述，这些陈述仅在截至本新闻稿发布当日有效。有关这些风险和其他风险的进一步讨论，请查阅和黄医药或百济神州向美国证券交易委员会和香港联合交易所有限公司提交的文件，以及和黄医药向AIM提交的文件。本新闻稿所有讯息仅在截至发布当日有效，除非法律要求，和黄医药及百济神州均无承担更新或修订此类讯息的责任。

[i] SEER. Cancer Stat Facts: Female Breast Cancer. National Cancer Institute. https://seer.cancer.gov/statfacts/html/breast.html
[ii] SEER. Cancer Stat Facts: Female Breast Cancer Subtypes. National Cancer Institute. https://seer.cancer.gov/statfacts/html/breast-subtypes.html
[iii] SEER*Explorer. HR-/HER2- (Triple Negative) Breast Cancer (Female only). National Cancer Institute. https://seer.cancer.gov/explorer/application.html?site=623&data_type=5&graph_type=12&compareBy=prev_duration&chk_prev_duration_3=3&series=9&hdn_sex=3&race=1&age_range=1&advopt_limprev_y_axis_var=0
[iv] Mittendorf, E., Philips, A., Funda, M., et al.  PD-L1 Expression in Triple-Negative Breast Cancer.  Cancer Immunol Res April 1 2014 (2) (4) 361-370; DOI: 10.1158/2326-6066.CIR-13-0127.
[v] SEER. Cancer Stat Facts: Uterine Cancer. National Cancer Institute.  https://seer.cancer.gov/statfacts/html/common.html
[vi] Pasanen A, Ahvenainen T, Pellinen T, Vahteristo P, Loukovaara M, Bützow R. PD-L1 Expression in Endometrial Carcinoma Cells and Intratumoral Immune Cells: Differences Across Histologic and TCGA-based Molecular Subgroups. Am J Surg Pathol. 2020;44(2):174-181. doi:10.1097/PAS.0000000000001395.
[vii] Bonneville R, Krook MA, Kautto EA, et al. Landscape of Microsatellite Instability Across 39 Cancer Types. JCO Precis Oncol. 2017;2017:PO.17.00073. doi:10.1200/PO.17.00073
[viii] Cancer Genome Atlas Research Network, Kandoth C, Schultz N, et al. Integrated genomic characterization of endometrial carcinoma [published correction appears in Nature. 2013 Aug 8;500(7461):242]. Nature. 2013;497(7447):67-73. doi:10.1038/nature12113
[ix] Setiawan VW, Yang HP, Pike MC, et al. Type I and II endometrial cancers: have they different risk factors?. J Clin Oncol. 2013;31(20):2607-2618. doi:10.1200/JCO.2012.48.2596

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